Buparlisib som potensielt strålesensitiverende medikament i kombinasjon med gammaknivsbehandling mot glioblastom
Formålet med forsøket er å undersøke om medikamentet Buparlisib (PI3K inhibitor) øker stråleeffekten ved gammaknivsbehandling av glioblastom. I tillegg vil vi undersøke om Sulfasalazine, som vi allerede har vist øker strålefølsomheten til glioblastom, kan øke effekten av Buparlisib ytterligere.
Kreftsvulstene har en iboende forsvarsmekanisme mot stråling ved å produsere antioksidanter. Vi har tidligere vist at Sulfasalazine blokkerer antioksidantproduksjonen slik at strålehandlingen virker mer effektivt selektivt på kreftcellene. Rotter med glioblastom som fikk Sulfasalazine og gammakniv levde signifikant lengre enn de som bare fikk en av behandlingene. Denne studien har foranlediget søknad om klinisk utprøvning. Buparlisib er i likhet med Sulfasalazine allerede godkjent for bruk hos mennesker.
Vi har vist at Buparlisib forlenger overlevelsen uavhengig av strålebehandling hos rotter ved å hemme celledelingen/vekstfarten til glioblastom. Buparlisib hemmer i tillegg forsvarsmekanismen mot celledød grunnet feks stråleskade og kan potensielt øke antallet kreftceller som dør av gammaknivsbestrålningen. Kombinasjonsbehandling med Buparlisib og Sulfasalazine kan ytterligere øke stråleeffekten ved å angripe to ulike mekanismer for strålesensitivering.
Forventede skadevirkninger på dyrene: Dyrene får implantert humane glioblastomkreftceller og utvikler hjernekreft lik den vi ser hos mennesker. Kreftsvulstene vil etter hvert gi dyrene nevrologiske symptomer. Symptomene utvikler seg raskest hos kontrolldyrene som ikke mottar behandling og senere hos dyrene som behandles. Dyrene blir tilsett daglig og avlivet så snart de utvikler symptomer. Videre kan dyrene oppleve bivirkninger av behandling i form av smerte (sprøytestikk/operasjon) eller inflammasjon/hevelse i hjernen grunnet stråleskade. For å redusere faren for bivirkninger gis dyrene full narkose og lav stråledose som ikke har gitt bivirkninger i tidligere forsøk. Bivirkningene har vært milde for alle behandlingsmodalitetene (gammakniv, Buparlisib og Sulfasalazine) i tidligere dyreforsøk.
Forventede vitenskapelig eller samfunnsmessig nytteverdi: Strålebehandling er viktigste enkeltbehandling for glioblastompasienter. På tross av full behandling (operasjon, strålebehandling, cellegift) er prognosen dårlig og svulstene residiverer. Ved residiv kan det gis gammaknivsbehandling i lav dose mot et begrenset svulstvolum med forbigående effekt. Ytterligere stråling forlenger ikke overlevelsen og gir uakseptable bivirkninger. Det er derfor et sterkt behov for å øke effekten av strålebehandling slik at svulsten responderer bedre uten at komplikasjonsfaren øker.
Hvor mange og hva slags dyr som skal bruke: 64 t-celledefekte rotter (8 pr behandlingsgruppe).
Hvordan kravene om erstatning, reduksjon og forbedring skal etterleves:
Bruk av dyr er nødvendig i utviklingen av kreftbehandling da det ikke er mulig å vurdere potensielle interaksjoner og eventuelle toksiske effekter av medikamenter i celleforsøk eller datamodeller. Disse metodene gjenspeiler ikke i tilstrekkelig grad et komplekst fysiologisk miljø.
Antall dyr er basert på tidligere erfaringer der vi tar hensyn til forventet forskjell i overlevelse mellom behandlingsgruppene, og behov for vev til eksperimenter/ analyser. Antall dyr reduseres ved bruk av felles kontrollgrupper for delforsøkene, standardiserte forsøksoppsettet og likest mulig dyr ndg alder/vekt.
Langtidsvirkende lokalbedøvelse/narkose reduserer smerteopplevelsen. Temperatur- og respirasjons-monitorering øker sikkerheten under narkose. Operasjonsmikroskop, stereotaktisk operasjons- og strålebehandlingsteknikk gjør behandlingen skånsom mot friskt hjernevev. Inngrepet utføres sterilt på samme måte som på operasjonsstuen (steril dekke, autoklavering av alt utstyr og egen ventilasjon/avsug) av to operatører for å få ned operasjonstiden. 
Kreftsvulstene har en iboende forsvarsmekanisme mot stråling ved å produsere antioksidanter. Vi har tidligere vist at Sulfasalazine blokkerer antioksidantproduksjonen slik at strålehandlingen virker mer effektivt selektivt på kreftcellene. Rotter med glioblastom som fikk Sulfasalazine og gammakniv levde signifikant lengre enn de som bare fikk en av behandlingene. Denne studien har foranlediget søknad om klinisk utprøvning. Buparlisib er i likhet med Sulfasalazine allerede godkjent for bruk hos mennesker.
Vi har vist at Buparlisib forlenger overlevelsen uavhengig av strålebehandling hos rotter ved å hemme celledelingen/vekstfarten til glioblastom. Buparlisib hemmer i tillegg forsvarsmekanismen mot celledød grunnet feks stråleskade og kan potensielt øke antallet kreftceller som dør av gammaknivsbestrålningen. Kombinasjonsbehandling med Buparlisib og Sulfasalazine kan ytterligere øke stråleeffekten ved å angripe to ulike mekanismer for strålesensitivering.
Forventede skadevirkninger på dyrene: Dyrene får implantert humane glioblastomkreftceller og utvikler hjernekreft lik den vi ser hos mennesker. Kreftsvulstene vil etter hvert gi dyrene nevrologiske symptomer. Symptomene utvikler seg raskest hos kontrolldyrene som ikke mottar behandling og senere hos dyrene som behandles. Dyrene blir tilsett daglig og avlivet så snart de utvikler symptomer. Videre kan dyrene oppleve bivirkninger av behandling i form av smerte (sprøytestikk/operasjon) eller inflammasjon/hevelse i hjernen grunnet stråleskade. For å redusere faren for bivirkninger gis dyrene full narkose og lav stråledose som ikke har gitt bivirkninger i tidligere forsøk. Bivirkningene har vært milde for alle behandlingsmodalitetene (gammakniv, Buparlisib og Sulfasalazine) i tidligere dyreforsøk.
Forventede vitenskapelig eller samfunnsmessig nytteverdi: Strålebehandling er viktigste enkeltbehandling for glioblastompasienter. På tross av full behandling (operasjon, strålebehandling, cellegift) er prognosen dårlig og svulstene residiverer. Ved residiv kan det gis gammaknivsbehandling i lav dose mot et begrenset svulstvolum med forbigående effekt. Ytterligere stråling forlenger ikke overlevelsen og gir uakseptable bivirkninger. Det er derfor et sterkt behov for å øke effekten av strålebehandling slik at svulsten responderer bedre uten at komplikasjonsfaren øker.
Hvor mange og hva slags dyr som skal bruke: 64 t-celledefekte rotter (8 pr behandlingsgruppe).
Hvordan kravene om erstatning, reduksjon og forbedring skal etterleves:
Bruk av dyr er nødvendig i utviklingen av kreftbehandling da det ikke er mulig å vurdere potensielle interaksjoner og eventuelle toksiske effekter av medikamenter i celleforsøk eller datamodeller. Disse metodene gjenspeiler ikke i tilstrekkelig grad et komplekst fysiologisk miljø.
Antall dyr er basert på tidligere erfaringer der vi tar hensyn til forventet forskjell i overlevelse mellom behandlingsgruppene, og behov for vev til eksperimenter/ analyser. Antall dyr reduseres ved bruk av felles kontrollgrupper for delforsøkene, standardiserte forsøksoppsettet og likest mulig dyr ndg alder/vekt.
Langtidsvirkende lokalbedøvelse/narkose reduserer smerteopplevelsen. Temperatur- og respirasjons-monitorering øker sikkerheten under narkose. Operasjonsmikroskop, stereotaktisk operasjons- og strålebehandlingsteknikk gjør behandlingen skånsom mot friskt hjernevev. Inngrepet utføres sterilt på samme måte som på operasjonsstuen (steril dekke, autoklavering av alt utstyr og egen ventilasjon/avsug) av to operatører for å få ned operasjonstiden.